Eddie Nketiah tryckte in ledningsmålet efter 20 minuter efter en rejäl tabbe från hemmalagets målvakt Alex McCarthy.
30-åringen tog emot en hemåtpassning och slog sedan bollen rakt i gapet på Nketiah som fick öppet mål.
Och oturen fortsatte för Southampton. Mittbacken Jack Stephens blev utvisad i 85:e minuten, varpå Arsenals Joseph Willock utökade till 2–0 två minuter senare.
Det var Arsenals första seger sedan i mars, då ligan avbröts på grund av pandemin.
"Gunners" övriga två matcher har slutat med förlust, 0–3 mot Manchester City – som gästar Chelsea senare under torsdagskvällen – och 1–2 mot Brighton.
Arsenal ligger nia i tabellen, sex poäng efter Manchester United på Europa League-plats.
Liverpool kan bli mästare i kväll om City inte vinner borta mot Chelsea.